Maria Bello est né Norristown, en Pennsylvanie (Etats-Unis), le 18 avril 1967.

Maria ne se prédestinait pas au départ à une carrière d'actrice et possède tout d'abord un diplôme de sciences politiques qu'elle a obtenu à Villanova University. Elle avant tout devenir avocate, mais pendant sa dernière année d'études, elle prend des cours de théâtre pour voir comment ça fait. Elle découvre à ce moment là qu'elle est plutôt douée.
Elle joue alors dans plusieurs pièces. Après, elle est rapidement très présente seur les écrans : elle participe dans quelques épisodes de séries diverses. Puis, elle obtient un rôle permanent dans une série nommée "Mr & Mrs Smith" avec Scott Bakula (qui a joué dans Code Quantum) ; mais cette série ne durera que treize épisodes.

Maria Bello a co-fondé une société nommée "Dream Yard Drama Project" à Harlem (New York) qui aide les enfants dans le besoin. Elle a aussi fait un voyage en Afrique pour distribuer du matériel scolaire, parler aux enfants et en découvrir plus sur leurs culture.

En 1997,  elle rejoint les acteurs d'Urgences dans les trois derniers épisodes de la saison 3 et tourne dans la saison 4 (elle quitte la série à la fin de cette saison).

En 1998, elle toune dans quelques films comme "Playback" avec Mel Gibson ou "Coyote Ugly".

Le 5 mars 2001, est né son fils nommé Jackson Blue McDermott. Le père de ce dernier est Dan McDermott, le petit ami de Maria qui travaille pour Drea Works.

Elle toune actuellement dans une série nommée "The Governor" où elle joue dans le rôle d'une jeune femme qui devient sénateur.